导语：湿性年龄相关性黄斑变性是年龄相关性黄斑变性的一种主要类型。年龄相关性黄斑变性是一种发生在黄斑区的退行性病变，它首先影响中央视力，而后不断发展，很可能导致患者失明。年龄相关性黄斑变性可分为两大类，一种是干性年龄相关性黄斑变性，另一种是湿性年龄相关性黄斑变性。

01关于年龄相关性黄斑变性的发病机制，可分为遗传因素和非遗传因素

1、遗传因素

年龄相关性黄斑变性是一种多因素的疾病，具有很强的遗传性。年，研究首次将补体因子H的YH等位基因与患年龄相关性黄斑变性的风险增加联系起来，CFHYH破坏了CFH抑制补体成分3对C3b的活化并降解C3b这一调节功能，导致补体过活化，从而增加了患年龄相关性黄斑变性的风险。

补体成分3是所有补体通路的汇聚点，C3基因的突变RG参与了年龄相关性黄斑变性从早期到晚期的进程。而C3a能够促进血管内皮生长因子的表达，促进CNV的形成。有研究表明年龄相关性黄斑变性与高温条件因素A1位点具有明显相关性。此外，胆固醇脂转运蛋白和脂肪酶已被证明在视网膜中表达。

2、非遗传因素

年龄相关性黄斑变性发病的非遗传因素主要有脂代谢、炎症与免疫、新生血管、视网膜色素上皮细胞衰老、氧化应激、血液动力学、自噬和昼夜节律等。

（1）脂代谢

研究发现高密度脂蛋白胆固醇水平与年龄相关性黄斑变性风险增加有关。年龄相关性黄斑变性患者中也有高级脂质过氧化终产物存在于脂褐素、玻璃膜疣和Bruch膜中，而高级脂质过氧化终产物的积累会干扰蛋白质的稳定性，导致光感受器和人视网膜色素上皮细胞的凋亡。

（2）炎症与免疫

研究发现玻璃疣膜含有多种促炎因子，这表明局部炎症是年龄相关性黄斑变性早期发病的标志。而补体系统是先天免疫系统的重要成分，在眼内微环境的免疫监测和维持稳态方面有重要作用。研究发现C反应蛋白水平在年龄相关性黄斑变性患者中较高。C反应蛋白能够招募CFH以破坏坏死组织，并阻止促炎细胞因子的释放。

当CFH风险变异YH与CRP的结合时，由于其与CRP的结合能力远低于CFH与CRP的结合能力，从而导致补体激活和炎症发生。大多数补体蛋白不能通过Bruch膜扩散，但是补体激活后释放的C5a可以穿过Bruch膜，导致炎症和血管生成。

（3）新生血管

新生血管的形成是发生湿性年龄相关性黄斑变性原因，研究表明渗出性年龄相关性黄斑变性患者的眼内脉动血流和脉冲幅度低于非渗出性年龄相关性黄斑变性患者和正常人，而Bruch膜的增厚可能导致脉络膜血管阻力增加，脉络膜血流减少可能与年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管形成有关。

（4）氧化应激

年龄相关性黄斑变性的病理生理学概念认为，当活性氧的产生多于消除时，RPE就会受到氧化损伤。视网膜是人体中耗氧量最高的组织之一，并且高强度的氧代谢等也会使得视网膜内ROS的增加。

脂褐素被认为是活性氧的主要来源，脂褐素随年龄的增加而积累在视网膜色素上皮细胞中，增强了视网膜的氧化应激，研究表明过量的脂褐素与年龄相关性黄斑变性有关。通过AMPK-mTOR轴的模式化和增强参与调节编码与氧化应激相关的转录因子NF-E2相关因子2可能具有抗氧化作用，从而防止年龄相关性黄斑变性的发展。

（5）自噬

随着年龄的增长，HRPECs衰老，溶酶体酶活性下降，从而导致了自噬清除外层细胞、线粒体和蛋白质聚集物的作用下降，这使得脂褐素增多，进一步导致年龄相关性黄斑变性的发展。与正常RPE相比，年龄相关性黄斑变性患者中RPE的自噬通量有所降低，进一步发现了受损的自噬通路，并提出功能失调的自噬作为促进疾病病理生理学的潜在机制。

（6）血液动力学

关于年龄相关性黄斑变性的发生发展，有一个经典的理论即血液动力学，该理论认为脉络膜的血管功能障碍是年龄相关性黄斑变性发病的基础。眼部血液供应的动脉粥样硬化性改变是现在被称为新生血管性年龄相关性黄斑变性的原因。

Friedman在年提出了现代血流动力学理论，该理论认为年龄相关性黄斑变性的发生是由于脉络膜和巩膜硬化程度增加，然后导致脉络膜血流的改变。

02重视代谢组学在眼疾病研究中的潜力和多功能性，辅助患者临床治疗

1、代谢组学

代谢物是基因组的累积效应及其与环境的相互作用的下游产物。因此，代谢组被认为与疾病表型密切相关，尤其是与多因素疾病，如年龄相关性黄斑变性。代谢谱分析有两种主要的分析工具即核磁共振和质谱。

MS正在成为大规模流行病学研究最广泛使用的技术。质谱比核磁共振具有更高的灵敏度，从而可以测量更广泛的代谢物。LC-MS/MS高分辨率代谢谱分析可用于全面评估多达个血浆代谢物，并有潜力识别年龄相关性黄斑变性改变的特定代谢物集合。

最近的工作也强调了代谢组学在眼疾病研究中的潜力和多功能性。也有研究利用代谢组学的研究方法发现了在早期、中期和晚期年龄相关性黄斑变性的血浆代谢物存在差异，而且这些代谢物主要富集在甘油磷脂途径。

2、治疗

对移植到人体内的hESC进行了中长期的安全性评估，并未在患者中发现异常增殖、排斥反应或局部或全身的安全问题，hESC是一种潜在的安全的新的细胞来源，为疾病的治疗提供了一种新的潜在的方法。

虽然细胞疗法目前还处于临床试验阶段，但研究表明AAV2载体介导的干细胞治疗是安全有效的，有希望成为治疗年龄相关性黄斑变性的一种潜在的长期的方案。一方面，目前已经鉴定出了许多致病基因，为基因治疗奠定了基础。

另一方面，由于眼是一个小的封闭的微环境并且存在血液视网膜屏障，所以通过注射少量试剂就可以长期维持较高的浓度并且不会受到免疫系统的影响。此外，已经有较多的年龄相关性黄斑变性相关的动物模型被研发出来了，而不管是动物还是人类都有两只对称生长的眼，所以可以较好地进行治疗效果评估。

基因治疗是此类疾病未来治疗极赋价值的研究领域。而进行基因治疗的关键在于所用的载体。在年龄相关性黄斑变性中，主要通过携带与VEGF结合蛋白的腺相关病毒载体来抑制新生血管的生成。

AAV2载体在注入视网膜下间隙时，强烈地诱导光感受器和RPE细胞，在注入玻璃体腔时，强烈地诱导平滑肌神经节细胞和过渡上皮细胞亚群。AAV2-sFLT01和AAV2-sFLT02融合到人类IgG1Fc区域或其甲基结构域，可用于抑制CNV。

结语：激光治疗能够遏制长出来了的新生血管，但并不能防止新生血管再次出现。总的来说，年龄相关性黄斑变性是一种多诱发因子的疾病，对其发病机理深入探索有利于改善现有治疗方式，为开发新的治疗策略开辟途径，可能为眼科医生提供更有效的简单治疗和个性化的建议。