今天介绍的是哈尔滨医科大学陈秀杰团队在DrugDiscoveryToday发表的综述文章:《Conceptsandapplicationsofchemicalfingerprintforhitandleadscreening》。化学表征的选择直接影响到高通量筛选(HTS)的准确性和应用范围,在本文中，作者总结了目前常用的分子指纹的特点和应用，为药物研发中选择合适的化合物(或配体-蛋白质复合物)指纹提供了指导。

研究背景

指纹是一种常见的分子表示形式，它将分子编码为一系列的比特串（比特向量），可用于构建机器学习(ML)和定量构效关系(QSAR)模型。

分子指纹通常具有以下特征：

能够表示分子的局部结构(每个原子及其邻接信息)；能够有效和简单地组合并代表分子的结构或物理化学性质；能够从比特向量高效和简单地解码成分子结构；指纹中的特征相互独立。

由于每种类型的指纹代表一组特定的分子性质，因此不同类型的指纹适用于特定的数据类型、数据集大小、应用范围等。在这篇综述中，作者主要根据它们的特点和应用，总结了常用的分子指纹，以便读者能够为他们的化合物(或配体-蛋白质复合物)选择合适的分子指纹。图1总结了传统指纹和最新指纹的类型和应用。

图一

分子指纹类型

2.1基于子结构密钥的指纹

基于子结构密钥的指纹通常使用哈希函数将有序的片段转换为N位字符串，每个特定的比特位代表存在（1）或不存在（0）预定的官能团、子结构或片段。该指纹适用于分子结构特征的比较，并允许在化学数据库中快速过滤和搜索分子结构。

2.2圆形指纹

圆形指纹通常以化合物中的每个非氢原子或片段为中心，然后根据其特定的预定义规则将分子片段迭代扩展到其邻接结构，直到整个化合物的所有片段被详尽地列举出来（或直到迭代次数达到自定义数字）。与子结构密钥的指纹不同，圆形指纹没有经过预定义，因此圆形指纹通常能捕捉到新的片段。这种动态生成指纹的模式对具有复杂结构的化合物，如对自然产物（NPs）显示出更高的特异性。

2.3拓扑指纹

化学拓扑性质起源于化学图。分子拓扑表示代表了分子的三维构象和药理活性，对药物研究也很重要。拓扑指数（TIs）用于构建分子的拓扑描述符，它是与具有各种物理性质、化学反应或生物活性的化学结构组成相关的数值，可以编码化学信息和相应的分子图。基于图的分子拓扑指纹有助于解决分子同分异构等问题

2.4药效团指纹

在过去的几十年里，药效团建模一直是药物研发的关键和成功的方法，并且对分子表征和复杂的生物体系分析具有重要影响。药效团特征代表了配体与大分子受体的相互作用信息，如氢键、电荷转移、静电和疏水相互作用等。所以基于药效团的特征侧重于配体-受体之间的非共价相互作用信息。

2.5蛋白质-配体相互作用指纹

蛋白质-配体相互作用指纹(PLIFP)通过分析并提取受体和配体之间的结合模式(基于残基的IFP或基于原子的IFP)或受体与配体之间的物理化学特征，来表示蛋白质-配体的相互作用。这种指纹可以利用分子对接或基于结构的实验数据将3D蛋白质-配体相互作用通过特定的计算规则转化为1维位串。基于结合位点的相似性，可以推断相互作用模式的相似性，这有助于从局部结构评估蛋白质-配体之间的结合模式。

2.6基于形状的指纹

基于形状的指纹是基于与参考配体在形状和构象上的相似性来筛选小分子的有效方法。与其他VS方法相比，基于形状的筛选在某些方面表现出更显著的性能。

2.7强化指纹

随着化学信息学的进步，对上述提到的经典类型的指纹进行修改，产生了所谓的“强化指纹”。

2.8多指纹联合

任何单一的化学指纹图谱都无法捕捉化合物(或配体-靶点相互作用)的全部关键结构或性质，但是不同类型描述符的组合会捕获化合物的多个特征，这在某些算法或模型中可以提高活性预测的性能。表1总结了不同指纹算法的特点。

表1.不同指纹的特点

应用

3.1虚拟筛选

虚拟筛选是药物发现和化学工业中获得苗头和先导化合物的常用方法。VS可分为两大类：基于配体的VS(LBVS)和基于结构的VS(SBVS)(表2)。

表2.LBVS和SBVS的比较

LBVS：基于分子相似性的LBVS通常只需要配体相关性质的信息，具有效率高、时间短的优点。各种指纹或物理化学描述符被用来识别与已知具有生物活性的模板分子具有相似/不相似结构或性质的化学分子。其结果取决于各种指纹方法以及它们如何计算化学分子的表示。不同的指纹或描述符根据研究人员

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