我们知道，基因组是一个生物体所携带的全部遗传信息。我们体内的绝大多数的细胞包含着相同的基因组，由于有的基因转录，有的不转录，才出现了各种各样的细胞类型。

那么，基因为什么，又是如何进行选择性表达的？这一点，生物学家至今仍在寻找一个确切的答案——预测基因表达和解析基因调控机制，一直是基因组学的重要目标。

最近，NatureGenetics在线刊登了良渚实验室郭国骥教授和浙江大学基础医学院韩晓平教授团队的学术论文。该研究提出了一个人工智能深度学习模型“女娲”（Nvwa），首次实现了完全基于基因组序列预测单细胞分辨率下的基因表达。并基于女娲模型学习衍生的谱系特异性基序，表征了跨物种细胞类型特异性的调节程序。

我们对话论文第一作者之一，良渚实验室特聘研究员王晶晶，请她带我们认识“女娲”的超能力。

问：深度学习模型“女娲”的功能是什么？构建该模型的初衷是什么？

答：“女娲”能够完全依赖基因组序列来预测单细胞水平的基因表达。也就是说，只要输入测试物种的基因组，“女娲”就能预测它经过特异性的加持，将会合成哪些具有特定功能的细胞，比如神经细胞、肌肉细胞等等。测试中我们发现，“女娲”可以高度准确地预测几乎所有测试物种的基因表达，且预测准确度与实验测量精度相当。通过“女娲”，我们首次建立了物种层面基因组编码细胞图谱的整合模型，为解码多物种基因调控程序提供了宝贵资源。

最根本的愿望，是探索生命个体究竟怎样行使自己的功能。物种虽然千差万别，但细胞类型命运的决定可能有共性存在——换句话说，生命看似是“紊乱”的，我们想把其中的“有序性”给解释出来。

“女娲”模型的应用与解释，良渚实验室供图

问：为什么给这一模型命名为“女娲”？

答：古代传说中，女娲是一个神通广大、化生万物的自然之神，被称为大地之母。而我们的人工智能模型，可以把各种基因表达的调控过程放在统一框架中，解析不同的细胞类型如何利用同一套基因组编码不同的基因，跟女娲造出形形色色的人物颇为相似。

我们也希望未来“女娲”能真的像造物神一样，揭示出不同的个体之所以然的生命奥秘。

女娲造人，图片来自网络

问：在引入“女娲”模型之前，我们做了哪些前期工作？

答：在第一部分的工作中，我们用自主研发的高通量单细胞测序平台Microwell-seq绘制了斑马鱼、果蝇和蚯蚓的全身单细胞转录组图谱，也就是使用数字矩阵描述每一个细胞特征，并对他们进行系统分类，总共有一百多万个细胞。选择这三种动物，是因为它们分别是脊椎动物、节肢动物和环节动物的代表，代表了后生动物（腔肠动物以上）进化过程中的几个重要节点。

此前基于这一平台，我们已经绘制出了人类、小鼠的图谱，此外又收集了海鞘、线虫和涡虫的图谱。这8个图谱成为了“女娲”进行机器学习的基础。通过研究这些图谱，我们还挖掘了跨物种细胞谱系特异性的转录因子，探究了八种动物细胞类型的跨物种可比性，揭示了脊椎动物细胞类型，特别是免疫细胞、基质细胞、神经元、上皮细胞、内皮细胞和生殖细胞的保守调节程序。

问：为什么要选择八个物种进行“跨物种”的分析？

答：已经有不少研究表明，细胞类型和基因一样，是具有独立进化功能的“进化单位”。也有一些理论指出，在动物进化中，“祖先”相同的细胞类型，可能会共享一些调控的机制。

通过跨物种的研究，我们想要揭示动物进化过程中细胞类型的保守性（可以理解为不同物种的细胞在功能上或基因表达的相似性）和多样性，这有利于我们理解决定细胞命运的共性机制，也能为我们探究不同的生命究竟如何形成提供一些思考。

斑马鱼、果蝇和蚯蚓的全身单细胞转录组图谱，良渚实验室供图

问：除本研究外，“女娲”模型还有哪些应用前景？

答：“女娲”为我们后续研究转录调控提供了研究工具，可以应用在表观数据预测中。此外，我们的研究表明，“女娲”模型结构在多物种与多细胞类型中都具备稳定的预测性能与解释能力。选取进化上重要的物种，或者发育阶段重要的细胞类型，应用“女娲”模型，可以帮助我们研究它们的调控机制。

应用在疾病研究中，“女娲”能够预测碱基突变产生的效应，并与疾病的表现相关联。这样的预测模式，能够更好的识别因果位点，为疾病的精准治疗，包括器官移植、基因治疗等疗法提供预测性的见解。

问：人工智能和生物学的结合已经带来了什么突破？未来还可能有什么变革？

答：目前，人工智能已经在蛋白结构预测、细胞类型注释、转录调控研究、疾病预测等方向带来新的突破，人工智能算法通常具有更好的预测能力。但人工智能“黑箱”的性质也导致了很多应用与分析上的限制。比如，部分模型虽然具有较高的疾病预测能力，但不能解释是什么因素导致了疾病的产生。

在“女娲”模型的构建中，我们也通过检查模型第一层卷积的基序特征Filter，揭示了细胞类型特异的基序，但暂时无法往模型的更深层走。未来，结合领域专家知识、更透明、具有生物学解释能力的人工智能算法或能带来更大的变革。

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